国产PD-1抗癌药嘅好日子到头了？

本文嚟自微信公众号“放大灯”（ID:guokr233），作者：陈仓，编辑：一萌，36氪经授权发布。

从最高18万元嘅治疗年费，到最低唔超1万元，咁巨幅降价，国产PD-1抗癌药只用805天。

国家药品集采嘅“灵魂砍价”同国家医保，等我哋又一次见证历史，都令业界惊呼“国产创新药内卷”……呢个造福患者嘅产业，内部厮杀何以咁惨烈？漩涡般嘅PD-1市场到底发生乜嘢？高成本高风险嘅创新药研发仲有没有出路？

从3月1日起，新版国家医保药品目录正式启用。此前悉数入围医保目录嘅国产抗癌药物PD-1抑制剂开始执行新嘅价格标准，价格纷纷出现70%~80%嘅雪崩式降幅；价格战之余，国产PD-1系要么讲起“出海”故事，系要么开始对跨国药企授权……

放大灯团队据公开资料整理[1][2]注：PD-1进入集采前嘅治疗年费包含赠药方案

价格战好热闹，适应证唔够多

面对激烈竞争，国产PD-1药企唔得唔“以降价求生存”，但对类型众多嘅癌症嚟讲，定系系要对症下药，便宜都唔可以随便用。

事实上，国产PD-1一直喺争取获批更多适应证。

2020年7月登陆科创板，彼时君实仅有一款产品上市——原研药PD-1特瑞普利单抗（拓益），且特瑞普利单抗只有黑色素瘤一款适应证。

当嗰时，国内PD-1市场嘅竞争格局系：国外厂商嘅PD-1——默沙东嘅帕博利珠单抗（可瑞达，K药）同百时美施贵宝嘅纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）都有肺癌、胃癌、食管癌等大适应证获批。四家国产PD-1则相形见绌，获批嘅都系小适应证。

一个Tip：何为大适应证、小适应证？中国癌症疾病谱嘅前四大实体瘤为肺癌、胃癌、肝癌、食管癌。这四种癌症占到PD-1适用人群嘅88%，为大适应证。其余癌症（如胆道癌、鼻咽癌、膀胱癌等）患者相对较少，为小适应证[1]。

放大灯团队（ID：guokr233）曾撰文指出，君实需为特瑞普利申请更多适应证，先可以为市值带嚟更多上升空间。对其他厂商嚟讲，都系咁（详见放大灯团队往期推送《一款抗癌药同千亿市值神话》）。

距离君实挂牌科创板已过去近8个月，厂商哋申请适应证嘅进展点样？

恒瑞医药嘅卡瑞利珠单抗先后拿下晚期肝细胞癌、非鳞非小细胞肺癌、食管鳞癌等三个大适应证；百济神州同信达生物亦喺大适应证上有所斩获，君实则定系两个小适应证。

除奋力覆盖更多嘅大适应证，国产PD-1仲喺向一线治疗同联合用药进发。西南证券预计，同其他药物联用嘅效果优于单药，因此，同化疗药物、靶向药物嘅联合用药、将成为PD-1临床应用嘅主流场景[2]。

如果你对PD-1嘅原理感兴趣，但系以参睇放大灯嘅另一篇文章《人类揾到癌症嘅解药吗？》。

国产PD-1嘅胜利逃亡

此前售价高达十余万嘅PD-1产品，医保报销后，价格最低嘅卡瑞利珠单抗，患者个人一年仅需支付0.9万至1.5万。

研发成本高至数亿、入保价格又咁之低，药企怎么活？

虽然百济神州同君实都曾表示，入围集采利大于弊，但系以够应对低价带嚟嘅冲击[3]。但入围集采后，两家企业都选择出售其PD-1权益。

2020年1月12日，百济神州公告，授权诺华（Novartis）喺多个国家开发、生产同商业化其替雷利珠单抗。诺华支付嘅首付款为6.5亿美元，总交易价格为22亿美元[4]。
2020年2月1日，君实生物宣布，由美国Coherus Bio Sciences负责特瑞普利单抗美国同加拿大嘅开发同商业化达成合作。Coherus将一次性支付1.5 亿美元首付款。君实最高可获11.1 亿美元嘅首付款、可选项目执行费同入面程碑付款[5]。

君实出海嘅举动，同其此前嘅公开表态有所出入。

进入医保目录嗰时，君实CEO李宁就话，系要收回研发嘅10亿元投资，系要靠长期嘅收入。比如进军海外市场、开展联合用药等。李宁仲表示，特瑞普利单抗用于鼻咽癌嘅治疗已获得FDA突破性疗法认定。“如果喺美国获批嘅话，就可以收获海外市场嘅钱。”[6]

但这一说法恐怕过于乐观。

国际癌症研究机构IARC嘅数据显示，喺2020年美国新增癌症患者中，患者数目最多嘅前三大癌肿系乳腺癌、肺癌同前列腺癌。鼻咽癌（Nasopharynx）患者新增1898人，仅占总新增病例嘅0.08%[7]。

数据来源 | IARC

因此，同乳腺癌、肺癌等大癌肿相比，鼻咽癌嘅市场前景并唔广阔。

更重系要嘅系，系要撬动K药、O药等PD-1喺美国市场嘅强势地位，绝非易事。

2020年，K药同O药分别喺全球实现143.8亿美元（约合931.54亿人民币）同69.92亿美元（约合453.31亿人民币）嘅销量，稳居PD-1行业销量前二。

喺2021年2月份嘅财报识议上，百时美施贵宝（O药厂商）嘅首席商务官克入面斯托弗·伯纳（Christopher Boerner）就表示，强大嘅肿瘤数据库同已有啲优势地位畀咗佢哋信心。喺美国市场上，百时美施贵宝暂时仲睇唔到嚟自新玩家嘅威胁[8]。

唔同于恒瑞医药，其他国产PD-1厂商均为创新药企。总结这些企业嘅财报可以发现，佢哋面临嘅现状系：上市产品唔多、PD-1销售额喺其营收中占重系要地位、业绩持续亏损。

君实生物：2020年总营收15.94亿，亏损16.59亿。特瑞普利单抗系其唯一上市产品[9]。
百济神州：2020年替雷利珠单抗销售额10.55亿，总营收19.96亿，亏损约103亿。共有5款上市产品。
信达生物：2020年信迪利单抗销售额22亿[10]。共有4款产品上市。

喺咁样嘅情况下，出售产品权益，换取相当于中国市场数年销售额嘅一笔资金，或者先至系更理智嘅选择。

喺啱啱过去嘅3月1日，君实生物甚至仲宣布，将特瑞普利单抗喺中国大陆地区非核心市场嘅推广权，以及后续获批上市嘅尿路上皮癌适应证嘅全国独家推广权授予阿斯利康（AstraZeneca）[11]。

阿斯利康拥有强大嘅销售推广体系，君实或者正系睇上这一点。但双方并未披露此次协议嘅成交金额。

仲系要过边啲关？

对大适应证嘅覆盖唔及O药同K药，系目前国内厂商哋嘅一个显著缺陷。但随住适应证嘅唔断获批，再加之进入医保后价格友好，这一局面有望得到改善。

即便没进入医保，研发实力更强嘅跨国药企都没闲住。K药同O药虽未入围集采，但都都喺积极拓展其中国市场适应证。目前，K药同O药喺中国都喺开展尿路上皮癌、子宫内膜癌、前列腺癌等多种适应证嘅临床试验。

国产PD-1创新药企哋面临嘅另一重挤压，嚟自佢哋嘅中国同行。

根据西南证券嘅统计，国内PD-1单抗总体市场规模有望达到305亿元。目前，中国企业参同研发嘅PD-1项目多达85个，占到全球此类研究数量嘅一半。未嚟两到三年，国内获批上市嘅PD-1单抗将达到15个。已有产品上市嘅6家企业，其大适应证将喺2022年之前集中获批[2]。

仲有药企放弃原研，直接做生物类似药。如2021年2月25日，绿叶制药就公告，其纳武利尤单抗注射液LY01015（O药生物类似药）获国家药监局药品评审中心（CDE）正式受理。

事实上，面对战况激烈嘅PD-1市场，已有选手直接选择放弃。

2021年3月5日，百奥泰生物宣布，终止研发其PD-1产品BAT1306。百奥泰畀出嘅理由系：全球同国内嘅 PD-1 单抗嘅研发赛道已经变得拥挤，繁多嘅研发竞品都加剧对 CRO 公司嘅竞争，使得开发成本进一步加剧[12]。

全球市场上，PD-1行业最近都唔平静。

2020年12月同2021年3月，由于临床试验没有到达预期终点，O药同K药先后向FDA申请撤回对小细胞肺癌适应证嘅治疗指示。

泡沫将破，点样逃顶

今年3月4日，喺北京举办嘅2021“声音·责任”医药卫生界人大代表政协委员座谈识上，恒瑞医药董事长孙飘扬就表示，我国医药创新存在过度重复嘅问题。

佢批评说，PD-1行业系最典型嘅、重复最多嘅例子。因为涉及适应证最广，市场都最急需，企业积极性好高，加上资本嘅推波助澜，PD-1嘅泡沫炒得好高[13]。

恒瑞医药系国内最大创新药公司，老板咁表态未免有点“运动员做裁判”嘅味道。但蛋糕就那么大，竞品却嚟越多嘅国产PD-1行业，出路喺边？

PD-1原研成本极高，从立项到而家，恒瑞嘅卡瑞利珠单抗研发成本累计已超12亿[14]，君实则超过10亿[6]。如果没有其他药支撑现金流，实力不足嘅原研药公司好容易创业未半，中道崩殂。

原研药唔系华山一条道，国内药企需系要几一条腿走路。从过往案例嚟睇，biotech类创新药企如果产品管线唔多、自我造血能力唔强，佢哋嘅选择大致有以下几类：

像百济神州、君实那样，但系以选择将产品喺部分国家同地区嘅权益转等出去，换取一笔巨额现金。喺这一过程中，双方嘅交易既可以一次买断，都可以签署入面程碑条款（Milestone Payments）——每当研发达成某项入面程碑事件嗰时，兑付一部分费用。

创新药企都可以直接同巨头联合推广新产品。新冠疫情期间，研发出mRNA疫苗嘅BioNtech同辉瑞（Pfizer）嘅合作就属此类。

都有一啲尚处临床阶段嘅企业，识直接卖身大公司。2020年3月，创立仲唔到五年嘅Forty Seven就以49亿美元卖身吉利德（Gilead）。通过这笔交易，吉利德获得Forty Seven喺研嘅单克隆抗体magrolimab，强化佢喺免疫肿瘤领域嘅研发产品组合[15]。

通过代理，引入国外新药（license-in），都成为一啲创新药企拓展管线嘅重系要方式。

如再鼎医药先后自Tesaro、Novocure等公司引进过治疗卵巢癌嘅药品则乐同治疗胶质母细胞瘤嘅产品Optune。其目标就系通过引进某适应证下嘅首创新药或最佳药物，以期获取未嚟嘅收益。

百济神州都先后引进过EUSA Pharma、Assembly Biosciences等企业嘅新药，这些药品覆盖多中心卡斯特曼（Castleman）病、慢性乙肝等多种疾病。但目前，百济神州仍处喺巨额亏损之中。2020年年报显示，百济神州全年总营收近3.09亿美元，亏损16亿美元，其亏损较上一年同比扩大68.42%。

那么中国80多个PD-1项目同背后嘅公司，又分别识走上怎样嘅道路呢？

又或者，前方根本没有乜嘢道路可言。

*实习生二木木阿、钱钱对本文亦有贡献

References：

[1]向雪.百济神州PD-1价格出炉，年治疗费用最低10.69万元.亿欧网.2020.3.2

链接

[2]E药经理人:年费跌破万元，国产PD-1公布医保价，恒瑞适应证最多，君实黑色素瘤独秀。这款40万美元一年嘅药何时可以进医保？2021.3.1

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[3] 国信证券经济研究所：PD-1嘅天王山之战：泛肿瘤市场最大药

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[4] 西南证券：PD-1单抗百亿市场逐步兑现，群雄逐鹿花落谁家？

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