转载：本文嚟自微信公众号“学术头条”（ID:SciTouTiao），作者：ZS，转载经授权发布。
我哋都曾听过达尔文嘅《物种起源》，认识到人类同大猩猩拥有共同嘅祖先，都大致听讲过人类同猩猩嘅基因组高度相似。但是，点解人类最终站上食物链顶端，而猩猩只能在动物园同森林入面 “苟活”？
显然，从力量同生存能力上嚟睇，人类显然比不过一个猩猩。如果将一个人同一只猩猩放喺孤岛上，猩猩嘅生存能力是绝对唔会输畀人类嘅。因此，大脑或者才是人类同猩猩嘅关键差异。
呢排，嚟自英国剑桥大学医学研究理事会分子生物学实验室嘅研究人员发现一个新嘅分子开关，但系以实现人脑同猩猩大脑 “无缝切换”。
具体嚟讲，人类同猩猩嘅神经细胞都系由神经祖细胞发展而嚟，神经祖细胞成熟越晚，最终产生嘅神经元就会越多。
研究人员发现，人类嘅神经祖细胞成熟时间在 7 日左右，猩猩嘅神经祖细胞成熟期在 5 日左右。而神经祖细胞嘅成熟同 ZEB2 基因密切相关，喺猩猩大脑类器官中延迟 ZEB2 基因激活，最终猩猩大脑会变得跟人脑非常相似。同样地，喺人脑类器官中提前激活 ZEB2 基因，人脑最终都会发育成猩猩大脑嘅模样。
该研究以 “An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain” 为题发表在最新嘅 Cell 杂志上，英国剑桥大学分子生物大佬 Madeline A. Lancaster 教授为本文通讯作者。
对于呢一研究结果，Lancaster 教授表示，“人类脑容量是猩猩嘅 3 倍，而我哋剩系要要在大脑发育早期稍微延迟神经祖细胞嘅形态改变（成熟），就足以对大脑发育产生重大影响，抹平人脑同猩猩大脑嘅差异。显然，这是非常令人食惊嘅。”
神经发育同人类进化
作为地球上最聪明嘅物种，人类最独特嘅标志之一就是大脑高度发达。虽然相比于第啲动物，灵长类动物嘅大脑都较为发达，但是人类是所有灵长类动物中脑容量最大嘅。
例如，Herculano-Houzel 等人在 2012 年发现，就算是离人类最亲近嘅大猩猩，脑容量都只有人类嘅 1/3。不过之前，人类对于造成呢一差异嘅原因尚不清楚。
人类神经系统发育嘅主要程序包括诱导及原始神经胚形成（发生高峰在妊娠 3-4 周）、前脑发育（发生高峰在妊娠 2-3 个月）、神经细胞增殖、移行同分化（发生高峰在妊娠 3-5 个月）突触连结及神经回路建立、树突发芽、膜兴奋性形成（发生高峰在妊娠 5 个月至出生后几年）、神经髓鞘化（发生高峰在出生至出生后 8 个月左右）。
之前，人类对于哺乳动物大脑发育嘅研究主要集中在小鼠上。虽然哺乳动物嘅大脑发育基本特征是相似嘅，但是人类同小鼠嘅大脑仲是有住显著嘅差异。毕竟，人类大脑神经元总数是小鼠嘅 1000 倍以上。
因此，虽然人类之前掌握大量哺乳动物进化差异嘅遗传以及细胞学机制，但是同猿类相比，人类嘅特异性变化却鲜为人知。
关于人类同猿大脑发育嘅研究，之前主要集中在对比观察阶段。通过对成年猿脑进行解剖学对比研究显示，人类大脑似乎是一个 “放大版” 嘅灵长类动物大脑。人类同猿类嘅大脑组成虽然好相似，但是人类大脑皮层中嘅神经元却显著多于猿类。考虑到大脑皮层嘅发育是随住时间嘅推移而连续形成嘅，因此这都意味住造成人类同猿类大脑差异嘅发育过程好有可能发生在神经形成之前。
小鼠研究表明，神经祖细胞嘅增殖同大脑神经元数量密切相关。之前嘅研究都已经发现，成熟之前，神经祖细胞是一种柱状嘅形态，但系以通过指数分裂在大脑皮层中迅速增殖。随后，神经祖细胞会逐渐成熟，转变成放射状嘅神经细胞。
长期以嚟，人哋一直假设，神经祖细胞嘅变化可能是导致人类同猿类大脑发育差异嘅关键。因为之前嘅研究显示，喺神经发育之前，人类嘅前脑就已经大于小鼠同猿类嘎啦。同时，虽然人脑同猩猩大脑嘅皮质厚度相当，但是人脑皮质面积是猩猩嘅 3 倍，这进一步指出大脑早期嘅过程是后期人类同黑猩猩大脑差异嘅关键。
揭示人类同猿类大脑差异
虽然通过上述一系列嘅对比研究，人哋逐渐认为大脑形成嘅早期过程是造成人类同猿类大脑差异嘅关键因素，但是，呢一结果仍旧是观察性同推测性嘅。
近年嚟，随住诱导多能干细胞生成大脑类器官相关研究嘅迅速进展，人哋已经可以通过类器官研究好多以前难以想象嘅神经发育过程。通过单细胞转录基因组学同类器官嘅结合，科学家哋逐渐发现，人类大脑发育过程中嘅基因表达具有一定嘅特殊性。呢一特殊模式会导致人类大脑嘅发育过程同成熟速度相比于猿类似乎更慢。
由于之前神经解剖学嘅对比研究显示，造成人类同猿类大脑差异嘅关键在于神经元嘅早期发育，因此集中于神经元发育早期对人类同猿类嘅神经祖细胞进行对比分析，对于解开人类大脑发育嘅秘密非常有帮助。
为此，Lancaster 教授带领团队对人类同猩猩嘅大脑类器官进行深入研究。结果发现，喺人类同猿类大脑发育嘅早期阶段，神经元嘅主要是由神经祖细胞增殖分化产生嘅。呢啲祖细胞最初是圆柱形，但系以帮助佢哋分裂产生更多嘅子细胞。呢一阶段，神经祖细胞成指数增城，因此时间越长，后续生成嘅神经元就越多。而随住神经祖细胞嘅逐渐成熟，增殖就会减弱，神经祖细胞会逐渐转化成神经元，形态都会从圆柱形变成圆锥形。
图 | 仅 5 日后，大猩猩嘅神经祖细胞发育成圆锥形 (右)，而人类细胞 (左) 保持圆柱形（S.Benito-Kwiecinski/MRC LMB/Cell）
同时，研究人员仲发现，喺猿类例如猩猩度，神经祖细胞嘅转变时间在 5 日左右，而人类嘅神经祖细胞过渡时间大约需要 7 日。都就是说，相比于猿类，人类神经祖细胞嘅增殖时间更长，分裂嘅次数更多，因此产生更多嘅神经细胞。
图 | 人类大脑嘅类器官比大猩猩同黑猩猩长得大得多 (从左到右)，呢啲大脑类器官已经 5 周大（嚟源：S.Benito-Kwiecinski/MRC LMB/Cell）
随后，为咗进一步揭示人类同猿类大脑发育差异嘅机制，研究人员通过单细胞转录组分析对人类同猿类大脑类器官进行系统分析，旨在比较人类同猿类大脑类器官发育使基因嘅表达情况。结果发现，一种名为 ZEB2 嘅基因差异同人类同猿类大脑类器官差异密切相关。该基因在猿类大脑类器官中嘅激活时间比人类要早。
为咗测试该基因对猿类神经祖细胞发育嘅作用，研究人员延迟 ZEB2 嘅激活，结果发现猿类神经祖细胞嘅成熟都被延迟嘎啦，其大脑类器官中嘅神经元数量都更多嘎啦，发育过程同人类大脑非常相似。相反，喺人类大脑类器官嘅发育过程度，提前激活 ZEB2 基因，人类大脑类器官中嘅神经祖细胞就会提前转化，最终发育过程同猿类大脑类器官非常一致。
呢一研究结果表明，同猿类相比，人类大脑发育过程度，ZEB2 基因嘅延迟激活，延长神经祖细胞嘅增殖分化过程，增加神经元嘅数量。由于类器官仲唔可以真正代替人类，因此，ZEB2 基因嘅延迟激活可能是人类大脑同猿类大脑差异嘅主要因素。
参考资料：
cantonese.live 足跡 粵字翻譯
2021-03-25 10:07:23
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