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  • 基因测序:比肩移动嘅下一个“平台技术”(一)

    神译局系转载旗下编译团队,关注科技、商业、职场、生活等领域,重点介绍国外嘅新技术、新观点、新风向。

    转载:对特定DNA片段嘅碱基序列进行分析嘅基因测序,但系以用来诊断疾病,也可以用于疾病风险嘅预测。可以讲呢次全球新冠疫情嘅反击战,就系从中国科学家公布新冠病毒嘅基因序列开始嘅。这项技术对于识别和跟踪新冠病变异也发挥住关键嘅作用。随住测序嘅价格已经便宜‌1000万倍,质量提高‌100000倍,业内人士正喺度展望一个新嘅技术范式正喺度到来,我哋即将进入一个不断监测身体和周围一切事物嘅遗传信息嘅未来。《纽约时报》杂志特约作者Jon Gertner聚焦‌基因测序呢个新嘅平台技术嘅最新进展,并为我哋描绘‌一个测序同诊断等同嘅未来世界。原文标题系:Tracking the Covid Code。篇幅关系,我哋分三部分刊出,此为第一部分。

    基因测序:比肩移动嘅下一个“平台技术”(一)

    划重点:

    遗传组分被用于应对新冠病毒嘅方方面面

    跟踪病毒变异离不开基因测序

    测序仪变得更好、更快、更易用

    基因组测序已经慢慢堆积起影响更为深远嘅希望

    商业基因组测序嘅出现,最近被拿来跟显微镜嘅发明相提并论

    喺一片混乱同全球灾难之度,廉价,快速嘅测序时代已经悄然来临

    2020年1月初嘅周六早上,Edward Holmes正喺度澳大利亚跟中国科学家张永振通过电话交谈,后者啱啱对一种正喺度感染武汉嘅新型病原体嘅基因组进行‌测序。两位老朋友对结果产生‌争执。悉尼大学病毒学家Holmes教授回忆讲:“我知道我哋正喺度研究嘅系一种呼吸道病毒。” 他还知道病毒睇起来好危险。

    Holmes问张永振能唔可以向公众分享该病毒嘅遗传密码?当时张永振正喺度等住飞机起飞。他希望畀自己一分钟嘅时间考虑。于系Holmes就喺电话这头等住。他听到空姐喺敦促张永振关机。

    “好吧,”张永振最后说。Holmes几乎系马上就将该序列发布喺‌一个名为Virologic.org嘅网站上。然后他又跑到Twitter上公布相关网页嘅链接。Holmes知道,世界各地嘅研究人员会立即住手去解开呢一病原体嘅密码,好揾到击败佢嘅方法。

    从Holmes第一次将病毒基因组发布出去嘅那一刻起,如果留意嘅话,喺我哋嘅公共卫生对SARS-CoV-2几乎所有嘅应对措施当中你几乎都可以揾到一个遗传组分。比方说,制药公司往往需要病毒样本来制备疫苗。但系,一旦序列出而家公共领域,马萨诸塞州剑桥市嘅一家不起眼嘅生物技术公司,莫德纳(Moderna)马上就开始跟美国国立卫生研究院(NIH)合作制定一项计划。上年夏天,也就系莫德纳嘅疫苗拿到FDA紧急使用授权嘅6个月前,依诺米那(Illumina,张永振就系用佢哋嘅测序仪进行病毒基因测序嘅) CEO Francis deSouza用稍带震惊嘅语气讲:“佢哋手头根本就没拿到病毒,佢哋的确只系利用‌病毒嘅基因序列,并将佢睇作系软件问题。”该病毒嘅代码也让成个测试行业都动起来嘎啦。只有通过分析病毒遗传序列嘅特征,科学家才能为所谓嘅PCR(聚合酶链式反应测试,几十年来一直喺利用遗传信息来进行快速诊断测试)设备制作出试剂盒。

    同样哋,基因测序也被用来跟踪病毒嘅变异——2020年2月发表嘅研究表明该病毒正喺度美国传播。这项工作属于基因组流行病学(“gen epi ”)嘅范畴。其中好多嘅洞察可以追溯到1990年代中期英国牛津大学嘅一群研究人员,当中就有Holmes。佢哋认为,每10天(像流感)或者每20天(像埃博拉)跟踪获得持耐性突变嘅病毒嘅进化变化,喺本质上类似于喺对动物嘅跟踪,不过后者嘅进化也许每百万年先发生一次。

    这项工作中早期遇到嘅障碍之一系太过乏味。牛津大学嘅研究小组必须通过一个缓慢而审慎嘅流程来对遗传标记进行分析,从中去洞察出每种新变体嘅几十个特征。呢个缓慢嘅过程直到2000年代末才有‌改观,由于计算机技术嘅巨大飞跃,基因测序仪也得到‌巨大改进,研究人员终于可以更轻松、更快速地读取病毒嘅完整遗传密码,以及人类、动物、植物和微生物嘅遗传蓝图嘎啦。

    喺公共卫生领域,基因组测序变快带来嘅第一个重大突破出而家2014年,当时,喺非洲爆发疫情期间,麻省理工学院和哈佛大学嘅一个研究小组开始对受感染者嘅埃博拉病毒样本进行测序。佢哋嘅工作表明,通过对遗传密码进行对比,但系以识别出隐藏嘅传播途径并将其打破,从而有可能减慢(甚至阻止)传染。噉就系后来所谓嘅基因监测嘅最早嘅实际用例之一。几年之后,随身携带‌便携式基因组测序仪嘅医生开始跟踪中南美洲嘅寨卡病毒。测序仪变得更好、更快、更易用。

    对于好多人嚟讲,佢哋对这项技术最熟悉嘅面孔系临床试验公司。呢啲公司会用测序仪来读取我哋嘅部分遗传密码(基因包测序panel或外显子组测序exomes)来研究一啲关键基因,比方说嗰啲跟患乳腺癌更高风险相关嘅基因。但系,近年来,喺从个人健康到文化人类学再到环境监测等领域,基因组测序已经慢慢堆积起影响更为深远嘅希望。依赖测序嘅技术Crispr让科学家有可能修复我哋基因组中引起疾病嘅突变。“液体活检”(Liquid biopsies)通过分析少量血液当中嘅DNA标记物,但系以让我喺症状出现之前好早就畀出对癌症诊断嘅预期。哈佛大学遗传学家George Church表示,有朝一日可能剩系要传感器 “抿一口空气”,手机上嘅基因组app就可以讲畀我哋屋内系否存喺病原体。测序甚至可能可以将我哋想要嘅DNA嘅任何类型嘅数据都存储起来——从理论上嚟讲,呢啲样嘅归档系统会非常嘅高效和高密度,以至于成个互联网嘅内容都保存喺一个枕套入面。

    科学史学家有时会讨论新范式或新思维方式,会改变我哋对真实或可能存喺嘅事物嘅集体思维嘅嗰种。但系,范式嘅演变不仅发生喺新思想取代旧思想之时,当新工具让我哋可以去做或者睇之前不可能会考虑嘅事/嘢时,也会发生范式嘅演变。商业基因组测序嘅出现,最近被拿来跟显微镜嘅发明相提并论(呢种比较还系可信嘅),呢啲不禁让我谂知道,呢种依然相对晦涩但喺世界范围内大举杀进‌装备完善嘅实验室嘅新技术,会唔会被证明系21世纪最重要嘅创新?按照Church嘅估计,“跟几年前相比,测序嘅价格已经便宜‌1000万倍,质量提高‌100000倍。” 如果说一种新嘅技术范式正喺度到来,并会带畀我哋一个不断监测身体和周围一切事物嘅遗传信息嘅未来嘅话,噉样呢啲(方便快捷无处不喺嘅)测序仪就系带我哋进入嗰个王国嘅机器

    让人没想到嘅系,事实证明,Covid-19就系嗰个催化剂。deSouza 讲:“呢场疫情将基因组学者传染病嘅采用速度加快‌好几年。”并且他相信呢场疫情还加快‌基因组学喺更广泛嘅社会嘅采用——这表明,喺一片混乱同全球灾难之度,廉价,快速嘅测序时代已经悄然来临。

    喺一片混乱同全球灾难之度,廉价,快速嘅测序时代已经悄然来临

    上年八月嘅一个早晨,喺美国东岸嘅第一波疫情出现消退之后,我去拜访‌位于曼哈顿下城嘅纽约基因组中心,去观察基因测序嘅过程。那一日,该实验室嘅技术人员正喺度研究从新泽西州哈肯萨克大学医学中心嘅患者身上采集到嘅大量SARS-CoV-2样本。当我到达时,中心实验室经理Dina Manaa递畀‌我一件蓝色嘅实验室外套。Manaa讲:“我会带你走完成个过程。”喺接下来嘅20分钟嘅时间里,我哋一边喺实验室入面走来走去,佢则一边畀我解释佢们嘅工作。

    对病毒进行测序非常费劲,成个过程跟通过脸颊拭子或一滴血中对人类DNA进行测序好像。样本其实系沿住装配线流动嘅:喺非常敏感嘅“秤”上“称重”,去测量样本质量;然后浸入到叫做试剂嘅化学溶液‌;再用“条形码”对遗传物质进行标记,从而可以分别跟踪每一个样本。Manaa解释说,大多数嘅准备工作都跟检测病毒样品质量,然后将其中嘅遗传物质放大有关,其实就系将从拭子提取嘅少量睇不见嘅冠状病毒转化为大量嘅DNA,所有呢啲都系为‌读取和分析做嘅准备——佢们有专门用于此目嘅嘅设备。

    喺另一个实验室入面, Manaa喺5个一排完全一样嘅新机器面前驻足‌一会儿,呢啲就系Illumina NovaSeq 6000(或者佢们所谓嘅Nova—seeks”)。这跟六个月前中国首次对病毒进行测序使用嘅机器类似。NovaSeqs大概像办公嘅复印机那么大,除咗有一块大嘅触摸屏,以及从设备背面伸到天花板嘅通风管以外,几乎没有乜嘢显著特征。每台机器嘅成本约为100万美元;而家全世界大约有1000台。喺实验室工作台边上,技术人员Berrin Baysa正喺度将微量嘅含有病毒嘅透明溶液从一个试管转移到另一个试管,并将混合物移到一个小型旋转离心机上。经过近两天嘅准备之后,呢啲批Hackensack样本终于走到‌最后一步。Baysa将佢制作嘅呢啲小鸡尾酒混合到一齐,将佢们倒入所谓嘅流通池入面,其实就系一个跟iPhone大小差唔多,含有4个中空室嘅平板玻璃盒。然后,佢小心地将流通池塞进NovaSeq 6000嘅抽屉插槽入面。

    往触摸屏输入‌一啲指令然后点击“开始”之后,佢讲:“好嘎啦,让我哋为成功祈祷啦。”佢交叉起自己嘅手指,祈祷起来。

    佢说,对于这项特殊任务,机器需要两天才能完成读取工作。这意味住届时病毒嘅完整基因序列将准备就绪,但系供“生物信息学家”寻找样本嘅模式和变异。

    NovaSeqs代表住二十年左右技术发展嘅巅峰。这项技术喺好大程度上始于人类基因组计划(2003年完成,主要由NIH资助)。该项目表明,人类嘅基因组(也就系NIH所谓嘅“构成人类嘅完整基因蓝图”)由约30亿个“碱基对”组成。呢啲系键合化学物分别用A,C,G和T进编码,其中A代表腺嘌呤,C代表胞嘧啶,G代表鸟嘌呤,T代表胸腺嘧啶。呢啲碱基对会频繁喺我哋嘅染色体上进行组合,构成约30000个信息稠密嘅字符串,或簇。簇就系我哋嘅基因。

    人类基因组计划耗时13年,耗资超过30亿美元。Jeffery Schloss多年来一直喺NIH嘅分支机构美国国家人类基因组研究所(National Human Genome Research Institute)工作,负责对技术拨款进行监督。他讲畀我,2002年,他参加‌一次会议,会上大家探讨‌测序嘅未来。Schloss回忆讲:“对人类基因组进行测序系一项巨大努力,但我哋知道这只系我哋要做嘅事嘅开端,而这意味住测序必须做出激烈改变。喺那次会议上,有人提出‌一个疯狂嘅想法:要系一千美元就能对一个大型基因组进行测序会系样?这能够开启乜嘢样嘅局面?”

    译者:boxi

    cantonese.live 足跡 粵字翻譯

    2021-04-14 11:06:42

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