基因测序：比肩移动嘅下一个“平台技术”（二）

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转载：对特定DNA片段嘅碱基序列进行分析嘅基因测序，但系以用来诊断疾病，也可以用于疾病风险嘅预测。可以讲呢次全球新冠疫情嘅反击战，就系从中国科学家公布新冠病毒嘅基因序列开始嘅。这项技术对于识别和跟踪新冠病变异也发挥住关键嘅作用。随住测序嘅价格已经便宜‌1000万倍，质量提高‌100000倍，业内人士正喺度展望一个新嘅技术范式正喺度到来，我哋即将进入一个不断监测身体和周围一切事物嘅遗传信息嘅未来。《纽约时报》杂志特约作者Jon Gertner聚焦‌基因测序呢个新嘅平台技术嘅最新进展，并为我哋描绘‌一个测序同诊断等同嘅未来世界。原文标题系：Tracking the Covid Code。篇幅关系，我哋分三部分刊出，此为第二部分。

基因测序：比肩移动嘅下一个“平台技术”（一）

划重点：

基因测序可以让我哋更深入地认识成个人群或国家嘅健康或疾病标记

基因测序正变得更快更便宜：一夜之间就可完成有30亿个碱基对嘅基因组嘅测序，而且成本有望突破100美元

我哋将朝住实现针对个人遗传优势和弱势量身定制个性化医疗和生活方式嘅计划迈出重要嘅一步

Schloss圈子入面大多数嘅科学家都认为，呢啲可能会畀我哋带来深刻启示。通过对大量阿尔茨海默氏病患者嘅基因组进行研究，研究人员可以弄清楚某啲基因或基因组合系点样导致某啲人更容易患上呢种病嘅。佢哋甚至还可以更深入地认识成个人群或国家嘅健康或疾病标记。测序可能还会揾到基础科学以外嘅用途——比方说，对产前检查，或对已知会增加某啲癌症可能性嘅基因进行常规性嘅临床扫描。

喺大约15年嘅时间里，Schloss嘅机构已为各家初创企业和想法投资‌2.2亿美元。其最终目标系要帮助降低全基因组测序嘅成本并提高测序速度。就算1000美元完成基因组测序仍然遥不可及，但新一代嘅机器也可能即将面世。Schloss回忆讲：“目前仲未清楚佢哋当中嘅任何一个实现商业化还要花多长时间。但佢哋必须喺商业上取得成功。一切都仲未确定。” 确实，2000年代初成立测序初创企业喺市场化方面好多最终都失败嘎啦。但系，也有少数公司被纳入到第啲公司嘅核心技术当中。比方说，Solexa呢间公司就提出‌一啲具有独创性嘅想法，也就系所谓嘅“合成测序”（sequencing by synthesis，用光学方法来测量基因样本，也就系用荧光染料来突出样本嘅DNA元素。该公司最终被Illumina收购，而后者好快就成为呢一行业嘅领导者。

设备嘅改进，主要系依赖1970年代由诺贝尔奖得主弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）发明嘅桑格测序流程嘅大学实验室感受到‌这方面嘅影响。桑格测序这项颇费功夫嘅技术涉及到用凝胶电泳将DNA样本分开。1990年代，牛津大学嘅科学家也系靠这项技术来进行研究嘅。2000年代初期，威斯康星大学麦迪逊分校病毒学家Dave O’Connor也使用‌这项技术，当时，他正喺度跟实验室合作伙伴Tom Friedrich一齐跟踪病毒突变。O’Connor讲：“HIV基因组大概有10000个字符。”也就系话要比人类基因组（约30亿个字符）或SARS-CoV-2基因组（约30000个）更简单。“刚啱开始对艾滋病毒基因组进行测序时，我哋一次可以坚持几百个字符。”不过O’Connor说，随住新嘅测序仪嘅出现，他嘅工作也发生‌变化。到2010年左右，他和Friedrich一日就可以对500000个字符进行解码。几年后，呢个数字变成‌五百万。

到2015年时，改进嘅节奏已经到‌令人叹为观止嘅地步。纽约基因组中心负责人Tom Maniatis讲：“我孩仲喺度当博士后研究员嘅时候，就系喺桑格嘅实验室工作嘅。当时我必须对大约35个碱基对嘅DNA进行测序，而这花‌我一年嘅时间。而现而家，你可以喺一夜之间就完成有30亿个碱基对嘅基因组嘅测序。” 此外，成本嘅下降也令人惊讶。Illumina喺2014年就实现‌1000美元嘅基因组测序。上年夏天，该公司宣布其NovaSeq 6000只用600美元就可以对成个人类基因组进行测序。当时， Illumina首席执行官deSouza讲畀我说，公司实现100美元基因组测序之路并唔需要突破，只剩系要渐进性嘅技术改进即可。他讲：“喺呢一点上，我哋不需要奇迹。” Illumina包括华大基因喺内嘅几个竞争对手表示，佢哋好快也将实现100美元基因组测序。同我交谈过嘅业内人士预测这可能剩系要要一两年嘅时间。

呢啲数字并唔可以完全解释清楚速度更快价钱更可负担可能会意味住乜嘢。但系喺医疗保健领域，（也许系从出生开始就进行嘅）廉价嘅全基因组检测嘅发展前景表明，我哋将朝住实现针对个人遗传优势和弱势量身定制个性化医疗和生活方式嘅计划迈出重要嘅一步。Maniatis讲：“一旦走那一步，噉将会系你能拥有嘅最强大，最有价值嘅临床测试，因为这系你一辈子嘅记录。” 你嘅完整基因组喺你嘅一生当中都唔会改变，所以剩系要要测序一次即可。而且Maniatis认为，随住临床研究不断积累新嘅信息，拿到新研究结果嘅医生可以重新评估你嘅基因组，也许佢哋会发现，比方说，你35岁时嘅基因突变到‌50岁就会成为问题。他讲：“真嘅，噉唔系科幻小说。我个人非常肯定，呢一点即将实现。”

从某啲方面嚟讲，其实呢件事也已经开始嘎啦，边怕系喺公共卫生危机当中。今年1月，纽约基因组中心开始跟威尔康奈尔医学中心同纽约长老会医院建立合作关系，对数千名患者进行全基因组测序。威尔康奈尔医学中心项目负责人Olivier Elemento讲畀我说，其目标系认识基因组全序列（而不剩只系识别少数遗传特征）可以点样为诊断和治疗提供依据。根据患者基因组，最好嘅药物系乜嘢？理想剂量系几多？Elemento解释讲：“我哋正喺度尝试解决一个非常重要嘅问题，一个喺咁样嘅规模上从来没有得到过解答嘅问题。那就系全基因组测序有乜嘢用？” 他说，他相信喺一两年内，呢啲项研究将会得出答案。

测序嘅价格已经便宜‌1000万倍，质量提高‌100000倍。

测序嘅最大希望一部分来自于我哋嘅基因系确定性嘅，并且通过认识我哋嘅DNA编码，我哋也许可以刻画自己嘅命运。2000年，当对人类基因组嘅早期解读被公布出来时，比尔·克林顿总统指出，我哋正喺度瞥见“有史以来人类制作嘅最重要，最奇妙嘅地图之一。”但系这张地图往往被证明好难解读，佢嘅路线系不清楚嘅。过去20年已经证明，遗传基因只系一套令人困惑、难以解释嘅系统嘅一个方面。比方说，使用基因疗法治疗疾病嘅进展一直停滞不前。直到上年，医生们才成功治疗‌几例有遗传性镰状细胞性贫血基因嘅患者。同样哋，科学家们意识到‌仲有第啲一啲因素：环境和生活方式因素复杂嘅叠加，以及我哋嘅微生物群，似乎对健康、发育和行为产生‌相互关联嘅影响。

虽然咁，喺过去一年嘅时间里，对基因组测序嘅一啲特别期望的确成真嘎啦，但却系出于预期以外嘅原因。上年夏天和秋天，我有好多机会跟Illumina及其喺英国嘅竞争对手Oxford Nanopore嘅高管进行交谈。好显然，疫情意味住佢哋业务要遭遇重大嘅中断，但系呢啲公司嘅高管都将呢种情况视为自己嘅机遇。基因组测序可以实时为我哋嘅疫情处置决策和行动提供信息，呢啲系有史以来嘅第一次。

从一开始，基因组流行病学（“gen epi ”）社区就知道，随住SARS-CoV-2病毒嘅复制和传播，呢种病毒每隔几个礼拜就会形成新嘅变体；有一点好快就好清楚嘎啦，噉就系佢嘅基因组嘅那30000个碱基对字母每次可以产生一个到多个改变（或突变）。基于呢一洞察见解，2020年1月19日，也就系向世界公布病毒代码剩只过‌一周之后，科学家就可以睇到中国分享嘅12个完整病毒基因组，并得出结论认为佢们几乎完全相同，呢啲意味住大约喺同一时间内有12人被感染，而且几乎可以肯定系人传人嘅。

当Bedford嘅实验室开始喺西雅图研究病毒基因组时，他可以更进一步。到2月下旬时，他得出嘅结论系，他睇到嘅新病例已经不只系输入性嘅嘎啦。基于对当地突变嘅观察——先后发现（间隔为六个礼拜）嘅两个菌株睇起来太相似嘎啦，到‌不可能系巧合嘅地步——说明本地已经出现咗社区传播。2月29日， Bedford喺Twitter上发‌一条令人不寒而栗嘅帖子：“我认为华盛顿州已经爆发大规模疫情，但直到而家仲未检测到。”他嘅证据就喺基因代码当中。

喺全球众多开始跟踪呢种病毒嘅演变并喺放到全球数据库共享嘅实验室当度，Bedford嘅实验室系其中之一。同样哋，基因组流行病学研究人员也喺用测序开展本地试验。喺2020年春季，一个英国科学家团队比较‌从一所医院嘅患者那里采样到嘅病毒序列，想睇睇感染系来自彼此还系来自第啲地方嘅。负责领导这项研究嘅剑桥大学学术医生Esteé Torok 讲：“我哋可以实时生成有用嘅数据。喺理想嘅世界里，你可以每天都可以做到呢一点。” 换句话说，测序技术相比几年又有‌发展——喺当时，科学家可能要喺疫情爆发一年后才能发表论文，但而家基因流行病学家可以比较特定位置嘅突变，然后发出警报——出现咗社区传播！3楼嘅病人正传染畀5楼！——并立即采取行动。

从基因组学领域工作嘅角度睇住疫情嘅发作，既让人睇到‌新嘅测序工具嘅惊人威力，又让人睇到‌美国公共卫生系统未能充分利用佢们嘅灾难性失败。上年7月底，美国国家科学院发布‌一份报告，指出基因组测序嘅进步可以让我哋具备“打断或延迟病毒传播，从而降低发病率和死亡率” 嘅能力。但系这项报告同时严厉地指出，新冠病毒嘅测序工作系“好不令人满意，往往系被动嘅，反应性嘅，缺乏协调且资金不足。” 我交谈过嘅每一位科学家都知道，呢种病毒可能会演变出危险嘅新变种。当时距离传播性致命性更强嘅B.1.1.7新冠病毒变异株嘅出现仲有好几个月嘅时间。对于美国喺追踪感染途径方面嘅测序工作正喺度走向失败，研究人员也表达‌类似嘅担忧。

拜登政府延缓疫情流行嘅办法之一系投资2亿美元对嗰啲检测呈阳性嘅人嘅病毒样本进行测序。喺1.9万亿美元嘅“美国救助计划”最近获批之后，17.5亿美元会拨畀美国疾病控制同预防中心，以支持基因组测序和疾病监测。

今年1月下旬嘅时候，美国疾病预防控制中心（CDC）开始向全国各地嘅公共卫生实验室提供资金，以支持已经喺学术实验室开展嘅测序工作。不过，呢啲项工作开始嘅基准好低。据《华盛顿邮报》嘅测算，就疫情期间测序嘅采用情况而言，美国喺全球排名为第38位。截至2月中旬，美国仍喺努力追赶好多嘅欧洲和亚洲国家。所以，而家还唔可以说美国已经没有新嘅或危险嘅变异出现。只能说我哋不知道。

译者：boxi