细胞免疫疗法嘅三重罗生门

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艾马殊 | 作者

一萌、普通酱 | 编辑

放大灯团队 |策划

细胞免疫疗法，全称“被动性细胞免疫治疗”。方法是：从血液或肿瘤中分离出免疫细胞，体外培养（或通过基因工程改造，使免疫细胞表达肿瘤特异性受体），再输回患者体内，以期实现缓解乃至治愈嘅目嘅[1]。目前，有多种免疫细胞可供使用，如自然杀伤细胞（NK细胞）、淋巴因子活化杀伤细胞（LAK细胞）、细胞毒性T细胞（CTL细胞）、树突状细胞（DC细胞）等。

但并非所有细胞免疫疗法都唔靠谱。以CAR-T为例，就已有产品获FDA批准上市，且呢类疗法大概率会喺今年内落地中国。

生命嘅奇迹，都已明码标价

2010年5月，年仅5岁嘅小女孩艾米莉·怀特黑德（Emily Whitehead）被诊断出患有急性淋巴细胞白血病。2012年4月，艾米莉前往美国费城儿童医院（CHO），成为‌首个接受CAR-T疗法嘅儿童患者。

经过治疗，艾米莉恢复‌健康，并生活至今[2]。需要指出嘅系，CAR-T疗法并非一劳永逸，艾米莉也喺接受CHO长期嘅随访和监测。

CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）——通过采集患者外周血并提取T细胞，将T细胞喺体外进行改造，令其识别肿瘤细胞表面嘅抗原。然后将呢啲细胞回输畀病人，进而识别并杀死肿瘤细胞。

CAR-T治疗过程示意图来源 | 药明巨诺招股书

围绕CAR-T，全球范围内嘅科研机构和创新药企展开‌大量研究和合作。喺国外，诺华（Novartis）、凯特制药（Kite Pharma）、朱诺医疗（Juno Therapeutics）等企业嘅研发进度比较领先。

喺研发竞赛中夺得头筹嘅系诺华—2017年8月，诺华嘅CAR-T疗法Kymriah获批上市，用于治疗25岁以下患者嘅B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。

Kymriah嘅治疗效果几何？

经独立中心审查评估嘅数据显示，喺63例可评价疗效嘅患者度，Kymriah嘅疗法总体缓解率为82.5%，包括63%嘅完全缓解患者和19%嘅完全缓解但血液系统唔完全恢复患者[3]。

奇迹唔会平白发生。生存嘅希望，也被标上‌昂贵嘅价格。

Kymriah需要量身定做，且治疗流程复杂，定价高达47.5万美元；比佢晚一个半月上市嘅另一款CAR-T疗法——凯特制药嘅Yescarta，定价也高达37.3万美元。

喺CAR-T研发竞赛度，中国企业跑得并唔慢。

为‌将CAR-T引进中国，早喺2016年2月，药明康德和朱诺就成立‌合资公司药明巨诺；2017年4月，复星医药也同凯特制药合资成立公司复星凯特。

但对中国嘅企业们嚟讲，CAR-T落地仲系要漫长嘅等待。这同魏则西事件，又有密唔可分嘅关系。

一放就乱

DC-CIK疗法喺国外早已淘汰，但佢能堂而皇之地用喺魏则西身上，一部分原因，要归咎于当时混乱无序嘅行业。

中国医药教育协会制药技术专业委员会常务委员刘双生就曾表示，三类医疗技术嘅应用需要备案，但当时根本没有有效嘅监管。“就是报一个备案，几个人过来睇一下。达唔达到标准，他也没有水平（判断）。到后期实施时，也没有飞行检查嘅约束。”当时，建几个小实验室，就可以开始开展三类医疗技术嘅应用[4]。

喺2009年到2015年呢个时期，好多小型医院唔经过行政部门准入审批，就喺开展细胞免疫治疗。细胞免疫治疗成‌当时一啲民营医疗企业嘅“摇钱树”和虚假医疗广告嘅重灾区。

澎湃新闻嘅调查发现，细胞免疫治疗多采取“前店后厂”模式——免疫细胞治疗企业同医院合作，企业负责细胞培养工作，前期诊断、抽血，后期回输等工作则由医院完成。魏则西就诊嘅北京武警二院肿瘤生物中心，就是由莆田系实际控制嘅康新公司以承包入股方式，同院方展开合作[5]。

细胞免疫疗法系唔系应按药品进行监管？卫生部门内部意见唔一。但喺实际操作度，细胞免疫疗法一直按照“第三类医疗技术”进行管理。

这意味住，同“药品”（转由食药监局进行管理）相比，细胞免疫治疗规范流程点样进行、细胞点样制备、治疗风险点样控制等行业标准一直未能建立。

一管就死

2016年5月4日，当时嘅国家卫生计生委召开会议，提出‌一系列监管要求。呢啲要求包括禁止医疗机构出租科室、发布虚假医疗广告等。同时明确，自体细胞免疫治疗技术仅限于临床研究。

2016年5月4日，国家卫生计生委召开规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作电视电话会议

野蛮生长‌多年嘅细胞免疫治疗行业，被紧急按下暂停键。

以深圳为例，卫计委紧急规范一年后，深圳80%嘅细胞免疫相关企业关门。剩下嘅20%进行‌至少一半嘅裁员，技术人员约九成流失到第啲行业[5]。

一方面，细胞免疫行业受到重创；另一方面，公众也因此对免疫疗法持负面态度。对于细胞免疫疗法，人几多有‌些“谋财害命”嘅印象。而喺一啲专家睇来，就此否定所有细胞免疫疗法，并唔可取。

2017年，时任清华大学医学院院长、免疫学研究所所长董晨就喺一场采访中表示，将DC-CIK疗法等同于免疫疗法并唔准确，否定所有免疫疗法系一叶障目[6]。喺呢场采访里，董晨也提到‌CAR-T：“而家呢个技术方兴未艾，喺白血病治疗中有显著疗效。”

佢哋治愈‌癌症，我哋呢？

国内细胞免疫治疗行业遭遇“政策冷冻”。

直到2017年10月23日，“解冻”开始。原食品药品监管总局就《药品注册管理办法》修订稿征求意见，拟将细胞治疗产品列入药品进行审批[7]。接下来嘅两个月里，《治疗用生物制品注册受理审查指南（试行）》和《细胞治疗产品研究同评价技术指导原则》陆续发布。细胞免疫治疗管理基本实现‌由“医疗技术”向“药品”嘅过渡。

政策步入正轨，影响立竿见影。

呢一年嘅12月11日，传奇生物提交嘅 CAR-T（CXSL1700201）临床申请获得 CDE承办受理，成为首个获受理嘅国产CAR-T。自此，国内公司开始‌CAR-T疗法临床试验嘅竞赛。

2017年以后，细胞免疫治疗领域嘅管理、审查政策及技术标准逐渐出台。