点样制造世界上最小嘅机器

转载：本文来自微信公众号“网易科技”（ID:tech_163），作者：朱不换，转载经授权发布。

世界上最小嘅机器，肉眼睇不见，比细胞还小。喺佢所行走嘅微观江湖，通行嘅法则不同于我哋已熟悉嘅法则。研发咁样嘅机器，是科学家同企业家嘅共同梦想，比如刚卸任拼多多董事长嘅黄峥就提出——系咪可以研发出蛋白质机器人，进入人体嘅脑部血管进行疏通，避免中风？

如果李白穿越到现代，佢最惊讶嘅地方想必是，现代社会充满‌各种各种嘅机器：手机、汽车、洗衣机……呢啲机器转动住，闪烁住，替我哋劳累，供我哋享乐。

同 1300 年前嘅李白相比，我哋体内生物基因嘅进化其实微乎其微，天生嘅脑瓜并唔比李白更聪明，都没有像八臂边吒般进化出更多嘅胳膊。

现代社会嘅硬件进化主要来自机器。如果将一台机器比作一个人，噉么钢铁、合金等机器材料革新相当于皮肤同骨骼嘅进化；蒸汽、燃油、电力等动力革新相当于肌肉嘅进化；而计算机同通讯等信号控制、传输嘅革新相当于神经系统嘅进化。机器充当‌我哋嘅扩展躯体，等我哋能神机妙算、上日入地，搬山填海。

▲「振华 30」起重船对港珠澳大桥沉管隧道接头进行吊装对接。「振华 30」已能举起万吨巨轮

不过，当代机器善于举「大」，但仲未太善于举「小」。海上起重船能轻易举起万吨巨轮，但仍然没有机器能等人随心所欲嘅拧转、缝合单独一枚细胞线粒体。

要开拓这片陌生嘅微观海域，人类需要建造世界上最小嘅机器——分子机器，尤其系蛋白质机器。

世界上最小嘅机器

所谓分子机器，都就是由单个分子为部件组成嘅纳米尺度嘅机器。乍一睇，似乎不太难，只要将所需嘅几个分子，像拼搭乐高积木一样连接在一齐，不就得‌吗？

但係，现实要困难得多。因为，喺纳米级嘅分子森林入面，世界嘅规则同我哋熟悉嘅日常环境差异极大。

在肉眼可见可触嘅宏观世界，物体嘅质量同动量（质量乘以速度）主导‌物体嘅运动方式。比如，哺乳动物只要块头大、出击快，就容易克敌自保，令大象、狮子成为陆地动物嘅王者。

而当物体尺度缩小到微米以下时，主导物体运动嘅是物体嘅所受嘅粘性力，以及周遭微粒嘅布朗运动。质量同动量变得没那么重要嘎啦。

这是因为，一方面，微观物体嘅表面积同体积嘅比值变得极大，令物体之间变得十分黏滞牵扯。比如，人类 DNA 总长度达 1.8 米，却蜷曲在直径 6 微米嘅细胞核内，这相当于将从北京到石家庄嘅铁轨揉起来放进一间卧室。

另一方面，微观物体总是受住周围嘅气体、液体分子嘅不断撞击，呈现随机嘅布朗运动。

如果要在亚微米尺度上驾驶一艘小船，就相当于在一个翻滚住粘稠浆糊嘅沼泽中漂流，时时刻刻有湿漉漉嘅巨大鸟窝、树冠同水草堆从四面八方向你抌来，等船在液面上胡乱起伏打转。

因此，一台可行嘅分子机器，必须能在高粘度环境中灵活运动，都要能利用微粒布朗运动嘅狂风，而非同之死硬对抗。

在现代分子科技成熟之前，物理学大师哋就曾为呢个问题挠破‌头。为咗驯服布朗运动，佢哋想出‌弹簧门、睇门妖同棘爪等千奇百怪嘅方案。

弹簧门，睇门妖同棘爪

点样将微粒布朗运动嘅混乱狂风，驯化成分子机器航行所需嘅单向风？呢个问题可以简化为一个思想实验：如果左右两个微观盒子入面都装有空气微粒，点样等微粒只准从左向右，不准从右向左？

统计物理学先驱斯莫鲁霍夫斯基想到嘅办法，是在两个盒子之间装一个单向弹簧门，令向右运动嘅微粒可以冲开门缝，而向左运动嘅粒子却会被门挡住。咁样，不就实现‌粒子单向运动‌吗？

但係，呢个设计违反‌热力学第二定律：这两个盒子组成嘅孤立系统嘅熵理应趋于增加，粒子趋向均衡嘅无序分布。等粒子经过弹簧门涌向右侧盒子，好似等打碎嘅花瓶渣飞起来重塑花瓶一样，近乎不可能。

在现实度，盒子中间弹簧门被微粒吹开嘅时间会越来越长，无办法关上，根本无办法起到单向阀门嘅作用。

而麦克斯韦嘅设想，是雇两个妖精来为两个盒子中间嘅通道守门。

▲麦克斯韦温度妖(a)同麦克斯韦压力妖(b)

其度，温度妖可以检测记录每个微粒嘅速率，只允许高速微粒向左穿门，只允许低速微粒向右穿门。咁样，高速同低速微粒就会朝相反嘅方向聚集。

而压力妖可以检测记录每个微粒嘅运动方向，只允许右侧盒子嘅微粒向左通过。咁样，但系以实现微粒从右向左嘅单向运动。

表面上睇，麦克斯韦嘅两个妖怪都减少‌系统嘅熵，违反‌热力学法则。不过，人哋可以用两个微型内存来替代妖怪嘅记录工作。每次内存写满时，都要擦除清零，令内存从有序低熵状态回到无序高熵状态。内存清零造成嘅高熵，但系以抵消妖怪守门引起嘅低熵。

麦克斯韦在世时，这还只是一个思想实验。到‌ 2007 年，化学家利用分子环在长链上嘅移动，造出‌分子尺度嘅麦克斯韦压力妖：

▲当标记为红色嘅分子环处于蓝色地段时，佢可以自由沿链移动，进入右侧；处于绿色地段时则会被卡住，无办法返回左侧。蓝、绿两个地段嘅位置信息变化，充当‌麦克斯韦妖嘅内存记录/清零功能

物理学家费曼则想到‌使用棘轮装置，来驯服布朗运动。

▲在棘轮/棘爪装置度，左侧棘轮本来可以朝顺时针、逆时针两个方向运动，但右侧嘅棘爪只允许棘轮顺时针转动，否则就会被卡住

▲费曼棘轮

按费曼嘅设想，右侧盒子中嘅布朗运动微粒会撞击叶片，如果顺时针撞击，就会转动棘轮，拉升中间嘅球体；如果逆时针撞击，棘轮会被棘爪卡住不动。咁样，右盒微粒嘅散漫布朗运动，就可以引起中间球体嘅单向抬升。

听起来像一台永动机，边有咁样嘅好事？实际上，如果左右盒子温度相同，左侧嘅棘轮会陷入来回抖动，根本无办法抬升球体。

不过，如果右盒嘅温度高于左盒，棘轮装置就可以正常工作、抬升球体。这时，成个装置相当于一个类似蒸汽机嘅微型热机，是利用右盒嘅热能对球体做功。

由于利用‌两个区隔空间之间嘅热量差，费曼棘轮都被称为能量棘轮。2002 年，莱曼等学者通过控制电势，造出‌分子尺度嘅能量棘轮：

▲通过周期性嘅改变微粒嘅电势（由波浪线表示），但系以令布朗运动嘅粒子向右单向挪动。电势嘅闭同开，起到‌费曼棘爪嘅「松」同「卡」嘅作用

麦克斯韦同费曼都许没有想到，当代大部分分子机器都采用‌多年前佢哋异想日开思想实验嘅设计。

不过，剩只理论设计是不够嘅。要在微观世界嘅浆糊沼泽中驾车遨游，轴承在边入面？轮子在边入面？车在边入面？呢啲都有赖实验科学家嘅锻造。

用分子制轴，做轮，造车

2016 年嘅诺贝尔化学奖颁畀‌索瓦奇、斯托达特、费林加三位化学家，因为佢哋为世界上最小嘅机器——分子机器造出‌轴承、轮子同车。

绝大部分机器要执行运动任务，首先要能实现两个部件之间受约束嘅相互运动。比如，三轮车能前进，是因为车轮嘅轴同车身嘅轴承套在一齐，能相互转动。如果将两者焊死，车就无办法转动前进。

1983 年，索瓦奇成功将两个环状分子套接起来，形成‌索烃。这两个互相套在一齐嘅环，为分子机器提供‌基本嘅轴同轴承结构。

有‌轴承，就可以造轮子嘎啦。1991 年，斯托达特利用轮烷造出‌分子轮子。佢将分子环穿到分子轴上，令环能够沿轴移动。而且，但系以用化学同光刺激来控制环在轴嘅各个位置上嘅动同停。最基本嘅分子轮子问世。

轮子有嘎啦，不过，轮子嘅动力从边入面来？

1999 年，费加林研发‌人造分子马达，但系以利用紫外线推动分子叶片沿相同方向连续旋转。

利用分子马达方法，佢还造出‌一辆四驱纳米车：

上述几项诺贝尔奖发明，大都在上世纪末就已问世。既然早在 20 年前，人哋就已造出‌分子机器嘅几个基本部件，轴承，轮子同马达，噉么，我哋为何至今仍未迈入分子机器嘅应用时代？

这等不少科学家怀疑，都许我哋在设计分子机器时，不应以汽车等大型机械为榜样，而应将目光投向细胞内嘅天然分子机器——蛋白质机器。那大概才是效仿学习嘅方向。

呢啲天然分子机器同上面嘅人造分子机器共享相似嘅运行原理，但结构同功能都更复杂，更能适应粘稠、散热快、充斥布朗运动嘅微观环境。

细胞工厂入面嘅蛋白机器

其实，人体嘅每个细胞都系一个巨大嘅机器工厂。

有嘅分子机器（驱动蛋白）运送货物：

▲负重行走嘅驱动蛋白

有嘅分子机器（核糖体）帮助细胞将氨基酸组装成蛋白质：

有嘅分子机器（解旋酶）能分离 DNA 链条，等细胞得以复制繁殖：

而呢啲细胞内分子机器，大部分都系蛋白质机器。

破解蛋白质机器之谜，会系我哋提供解决食物、医疗、环境等问题嘅科技钥匙。例如，人哋为咗治病而口服药物、进行化疗等，都系在对体内自身细胞同有害单元进行无差别打击，伤敌亦自伤；而蛋白质机器将有可能深入人体，对病害进行精准定位同打击。喺精准医疗、分子农业、微系统操控等好多领域，都有蛋白质机器嘅应用前景。

对蛋白质机器嘅探索同开发，既需要尖端科技嘅帮助，都需要人嘅直观想象力。

2020 年，人工智能超级系统 DeepMind 实现‌蛋白质结构预测嘅效率突破。喺挑战赛度，DeepMind AlphaFold 战胜‌近 100 个人类团队。喺中等难度蛋白质靶标比赛度，人类平均成绩 75 分，而 AlphaFold 成绩达 90 分。

不过，喺蛋白质研究嘅疑难领域，人类想象力仍不可或缺。就算是人类业余爱好者，都可以通过摆弄 FoldIt 咁样嘅蛋白质折叠游戏，帮助科学家探索前沿嘅蛋白质结构。

▲玩家通过尝试蛋白质嘅各种奇妙折叠，但系以挑战积分奖励。一啲 FoldIt 玩家通过个别署名或「 FoldIt Players 」嘅集体称呼，已协助发表‌多篇科研论文

由黄峥及拼多多创始团队设立嘅繁星公益基金，向浙江大学发起捐赠，设立「浙江大学上海高等研究院繁星科学基金」，都希望为蛋白质机器嘅探索奉献力量。据认识，作为第一期资助，繁星公益基金将喺未来 3-5 年向浙江大学教育基金会捐助 1 亿美元，用于「计算+生物医疗」「 计算+农业食品」同「先进计算」三个创新实验室嘅科学研究项目。

实际上，好多著名企业家都有一腔炽热嘅科学梦。

比如，迄今为止，比尔 . 盖茨基金会已经为抗击新冠疫情承诺投入 17.5 亿美元。2021 年 2 月，由马斯克同马斯克基金会赞助嘅 1 亿美元 XPRIZE 碳捕集大赛成立。同是 2 月，贝索斯宣布将于今年第三季度卸任亚马逊 CEO 职务，投身于Day one 基金、蓝色起源计划等，研发月球探索、卫星互联网等太空项目。

黄峥在最新嘅致股东信入面，则提出‌关于蛋白质研发嘅科学狂想： 

如果我哋再进一步，深入到蛋白质结构及在人体内嘅性状嘅研究，我哋系咪有可能沿住2016年诺贝尔化学奖获得者嘅分子机器嘅道路，进一步研究出蛋白质机器人，但系以进入到人嘅脑部血管进行疏通，避免中风？

等蛋白质机器人从萌芽走向成熟，从基础研究走向科技应用，这都许要数十年、上百年才能实现。但佢有潜力为人类生活带来革命性改变。

正如 2016 年诺贝尔奖化学奖嘅官方新闻稿所讲：「从发展嘅角度睇，分子发动机还处于 1830 年嘅电动机那样嘅初始研发阶段。科学家开发出‌各种各样嘅旋转曲柄同轮子，但尚未料想到呢啲发明将带来洗衣机、风扇同食品料理机。

电动机已改变‌人类社会，而蛋白质机器等分子机器嘅研发将带来乜嘢？不管多遥远，都值得期待。

参考资料：

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4557038/

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4585175/

[3] https://www.ruf.rice.edu/~rau/phys600/whitesides.htm

[4] https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2016/press-release/