Intellia：女诺贝尔奖得主光环加持嘅基因编辑先驱

转载：本文来自微信公众号“动脉网”（ID:vcbeat），作者：周秋寒，转载经授权发布。

“2015年1月，喺关于人类生殖细胞系基因编辑嘅会议上，我听到‌一句令人印象深刻嘅话语：‘终有一日，我哋会认为，不对生殖细胞系进行基因编辑来缓解人类嘅痛苦，先是不道德嘅。’呢个评论彻底扭转‌当时谈话嘅方向。而家，当我再遇到嗰啲家有遗传病患儿嘅父母时，我总会想到呢句话。”

摘自：《破天机：基因编辑嘅惊人力量》

——〔美〕詹尼佛·杜德娜、〔美〕塞缪尔·斯坦伯格

基因编辑为遗传疾病带来新曙光，2020诺贝尔化学奖花落CRISPR/Cas技术

基因编辑技术发展流程

任何医学上嘅伟大发明都应该是为咗造福人类减少痛苦，基因编辑也不例外。佢嘅出现和发展为人类治疗某啲基因水平嘅遗传疾病带来‌新曙光。

基因编辑在技术应用发明上可以分为三代。第一代是ZFN（Zinc-finger nuclease，锌指核酸酶）技术。该技术于1996年出现，一开始就被基因治疗领导公司Sangamo公司垄断。Sangamo已经研究ZFN基因编辑技术20余年，并且是该技术嘅主要专利持有者。

该技术发展较为成熟，具有好高嘅特异性，效率高于被动同源重组。但ZNF技术设计依赖上下游序列，脱靶率高，易导致细胞死亡或者额外突变。

TALEN（Transcription Activator-Like Effector Nuclease，转录激活因子样效应物核酸酶）技术是第二代基因编辑技术。TALEN技术于2011年出现，喺2012年被Science列入‌年度十大科技突破。

TALEN技术同ZFN技术相比设计更为简单，特异性更高，且价格更低廉。但是装配TALEN编码质粒却系一个冗长嘅、高强度上班嘅过程。

2013年，第三代CRISPR/Cas技术嘅出现才是真正将基因编辑拉入‌大众嘅视野，CRISPR/Cas技术所具有嘅精准、廉价、易于使用等优点让成个行业快速火热嘅发展。

2018年，“基因编辑婴儿”事件引发大众舆论，违反医学伦理，普通人也迅速从该事件中认识到基因编辑呢一专业名词和其所拥有嘅巨大能力。

2020年，美国科学家Jennifer Doudna和法国科学家Emmanuelle Charpentier获得诺贝尔化学奖，以表彰佢喺基因组编辑方法研究领域做出嘅贡献。呢种基因编辑方法便是第三代基因编辑技术CRISPR/Cas技术。

图源 诺贝尔奖委员会官网

技术、资本、前景——Intellia迅速发展嘅三驾马车

说起诺奖得主Doudna，佢不仅系一位出色嘅基因编辑领域科学工作者，也系一位将科研技术灵活应用到实际需求中嘅企业创办者。佢曾联合创办‌CRISPR/Cas9基因组编辑开发先驱Intellia Therapeutics公司（以下简称Intellia）。

Intellia系一家通过使用基因组编辑平台来开发治疗基因相关疾病嘅疗法以改变患者嘅生活嘅基因编辑公司。该公司致力于将基于CRISPR / Cas9技术嘅研发药物快速转化推向临床，为各种癌症和自身免疫性疾病开发新颖嘅工程细胞疗法。

该公司成立于2014年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，于2016年2月3日登陆纳斯达克，2016年5月6日IPO上市，股票代码：NTLA，公司市值：7.56亿美元。

2014年成立，2016年上市，Intellia在短短两年间能够拥有咁迅速嘅发展，但系以归结为三个原因：具有世界领先嘅基因编辑领域科学者、基因编辑所具有嘅科创领域投资前景、基因编辑嘅临床应用及Intellia拥有众多大型药企项目合作者。

下面我哋将从这三个方面来全方位不同角度嘅认识Intellia、认识CRISPR/Cas9基因编辑技术。

基因编辑三巨头各开基因编辑公司，Intellia两年内IPO

对基因编辑领域有所好奇嘅朋友一定对“基因编辑三巨头”都有所耳闻。佢哋分别是华裔生物学家张锋、法国科学家Emmanuelle Charpentier、美国科学家Jennifer Doudna。张锋和Jennifer Doudna利用CRISPR/ Cas专利技术率先创办‌Editas，Emmanuelle Charpentier则创办‌CRISPR Therapeutics。

后因专利纠纷Doudna走Editas参同创办Intellia，Intellia在创立后两年内完成上市。

而提到Intellia人便会想到诺奖得主Doudna，Doudna现为美国加州大学伯克利分校教授，霍华德·休斯医学研究所研究员。佢曾在科罗拉多大学博尔德分校在切赫实验室担任博士后，师从1989年诺贝尔化学奖得主托马斯·罗伯特·切赫。

Jennifer Doudna 图源诺贝尔奖委员会官网

Doudna曾先后获得过2015年生命科学突破奖 、2016年度世界杰出女科学家奖、2020年诺贝尔化学奖等重大奖项。但其实Intellia除咗Doudna，仲有第啲一众在医药领域具有领导性嘅联合创办者。

创始人兼顾问Andy May，拥有牛津大学化学学士学位和分子生物物理学博士学位，并且是斯坦福大学嘅Wellcome Trust国际博士后研究员。喺参同创办Intellia之前，Andy是Caribou Biosciences嘅首席科学官，负责CRISPR / Cas9技术平台嘅开发。他仲曾经领导过Fluidigm公司嘅开发团队，率先在单细胞基因组学、高通量测序和结构蛋白质组学等方面做出‌贡献。

总裁兼首席执行官John Leonard，约翰霍普金斯大学医学院医学博士。John在从事药品研发工作30年后，于2013年从AbbVie嘅首席科学官兼研究同开发高级副总裁嘅职位上退休，后加入‌Intellia团队，指导研发工作。

John曾在Abbott Laboratories担任药品研发全球负责人，监督‌好多新型疗法嘅开发。John团队曾两次获得“医药界嘅诺贝尔奖” ——Prix Galien奖，表彰其在药物研究方面嘅卓越成就。目前，John除咗在Intellia嘅董事会任职外，他还是IQVIA和IFM Therapeutics嘅董事会成员。

除此之外，霍华德休斯医学研究所西蒙斯教授学者、纽约洛克菲勒大学细菌学副教授Luciano Marraffini；Atlas Venture嘅风险合伙人和Omega Funds嘅管理合伙人、加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）和默克塞罗诺（MerkSerono KGaA）独立顾问委员会成员Nessan Bermingham等均参同过创办Intellia公司。

获全球最大生物医疗领域投资公司OrbiMed融资，“女版巴菲特”持续加仓

基因领域世界前沿嘅科学者加上拥有医药行业丰富从业经验嘅管理者，双重优势嘅发展下自然吸引‌各大投资者嘅目光。

2014年11月18日，Intellia获得1500万美元嘅A轮投资，该轮融资由Atlas Venture和诺华领投。

领投者Atlas Venture 成立于1980年，系一家从事早期投资嘅风险投资机构，主要投资于生命科学和技术创新等领域。喺美国、欧洲和亚洲嘅高科技和生命科学领域有住广泛嘅投资。自1980年组建以来，其合伙人在超过15个不同国家参同打造‌超过300家公司。目前，Atlas公司已募完8支基金，通过波士顿、伦敦、慕尼黑和巴黎等地嘅办事处管理超过25亿美。

另一领投者则是世界三大药企之一嘅诺华，业务遍及全球150多个国家和地区，拥有138000名员工。诺华集团拥有多元化嘅业务组合，涵盖创新专利药、眼科保健、非专利药、消费者保健和疫苗及诊断等多个领域，并在所有领域处于世界领先位置。

不到一年，即2015年9月1日，Intellia又获得‌7000万美元嘅B轮融资，该轮融资由OrbiMed HealthCare Fund Management领投。Fidelity Management and Research Company 、Janus Capital Group及第啲企业和机构跟投。创始投资者Atlas Venture和诺华也参同‌呢次融资。

领投者OrbiMed创立于1989年，是全球最大嘅专注于生物医疗领域嘅投资公司。该公司投资项目涵盖生物制药、生命科技、医疗器械、医疗服务及诊断等领域，投资阶段覆盖初创期、成长期、成熟期及上市后。其管理净资产总额约130亿美元。

上年至今，喺全球各行业均不同程度受到新冠疫情影响情况下。Intellia却被素有“女版巴菲特”之称嘅基金经理Catherine Wood持续加仓。Wood表示，基因组股票将喺未来五年成为佢嘅投资组合收益主要来源。

佢接受Bloomberg News采访时说，“佢和佢嘅团队相信，下一代FANG（Facebook、Amazon、Netflix、Alphabet/Google ）将来源于基因组领域，这是因为DNA测序，人工智能和基因疗法嘅融合将治愈疾病。”

Wood旗下嘅代表产品有ARKK，喺2020年暴涨170%，净值从50美元暴涨至最新嘅134.81美元。ARKK是方舟金管理规模最大嘅产品， 总资产规模在暴涨超172亿美元，为全球最大嘅主动管理ETF之一。

方舟旗下关于基因嘅投资方向 图源ARK Invest官网

同诺华、再生元等药企都有合作，知识同技术碰撞催生更多产品

在资本嘅加持下，Intellia嘅基因项目也开展得如火如荼：

同诺华签订协议，FDA接受IND申请

成立当年，Intellia就凭借其拥有嘅基因编辑平台吸引‌诺华嘅关注。喺2014年12月，同诺华签订‌战略合作和许可协议，致力于利用CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）技术和HSC（造血干细胞）技术加快基于CRISPR/Cas9嘅新型离体疗法嘅开发。

2020年3月，美国食品和药物管理局接受‌诺华针对镰状细胞病治疗提出嘅IND申请。该治疗候选物基于HSC嘅基因组编辑，使用通过Intellia同诺华进行嘅细胞疗法研究合作确定嘅CRISPR/Cas9 RNA指南。Intellia也因此有资格获得第啲基于此项目的特许权使用费。

互惠互利，同再生元共合作项目已进入临床1期阶段

成立一年半后，即2016年4月，Intellia同再生元签订‌许可和合作协议。根据该协议，两家公司基于CRISPR/Cas技术，主要致力于开发和商业化肝脏基因组编辑相关治疗产品，以及在开发过程中同时对CRISPR/Cas技术进行改进，以增强公司基因组编辑平台嘅功能。

2020年6月再生元和Intellia扩大‌合作范围，并将合作期从2022年延长至2024年4月。呢次合作扩展，再生元共支付‌1亿美元，包括7000万美元嘅前期现金付款和3000万美元嘅股权投资。

作为更新嘅2020年协议嘅一部分，Intellia和再生元将通过共同拥有嘅针对性转基因插入功能，来共同开发A型血友病和B型血友病嘅潜在疗法。

根据2016年原始协议嘅条款，再生元拥有针对该疾病治疗嘅靶基因专有权多达10个，呢啲靶基因主要针对肝脏中嘅基因编辑。2020年6月，再生元又开发‌另外五个体内肝脏靶标，将其靶标上限提高到15个。

Intellia也获得由再生元开发嘅体内靶标嘅特许权使用费，并按比例分享共同开发嘅产品产生嘅任何利润。再生元也获得‌某啲Intellia知识产权嘅免版税特许权使用费，以独立开发和商业化相关嘅离体CRISPR/Cas9产品。

在互利互惠合作下，由Intellia和再生元共同开发嘅首个体内候选药物NTLA-2001在2020年11月进入临床1期研究。该药物用于治疗甲状腺素转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。

图源Intellia官网

获OSR合作相关知识产权独家许可

2017年6月，Intellia同Ospedale San Raffaele（OSR）签订‌一项为期三年嘅研究合作，共同开发基于T细胞嘅癌症疗法。这项合作开发‌Intellia首个离体开发候选药物，所用技术系一种针对Wilms肿瘤蛋白（WT1）嘅急性髓细胞白血病嘅T细胞疗法。2019年12月，Intellia获取到合作中开发嘅OSR知识产权嘅独家许可，包括针对WT1特异性T细胞受体嘅专利申请。

国外企业因疫情持续低迷，Intellia却连续两月达成合作协议

2020年6月，Intellia和Teneobio宣布‌一项研究合作和许可协议，将Teneobio嘅重链抗体用于Intellia嘅下一代工程细胞疗法。此外，Teneobio将利用其专有平台研发针对靶标嘅新型重链抗体，用于为各种威胁生命嘅疾病提供工程细胞疗法。Intellia获取到该项合作嘅独家许可，以用于开发和商业化新型抗体。

剩只一个月后，即2020年7月，Intellia又同另一家公司GEMoaB达成合作协议，进行联合研究。将GEMoaB嘅专有RevCAR技术平台同Intellia嘅专有基因组编辑技术相结合，以开发用于难以治疗嘅癌症和炎症嘅同种异体细胞免疫疗法。两家公司将专注于针对选定目标嘅免疫疗法。呢次合作，Intellia将领导研究，并负责临床开发和商业化。

至今 ，Intellia通过同第啲企业进行技术和资金嘅交流，加快其项目的科研进度和商业化进度。Intellia通过应用和优化其CRISPR/Cas9基因组编辑平台，并用此平台进行体内基因编辑药物和离体基因编辑药物嘅研发。

在体内基因编辑药物研发项目方面，Intellia基于系统脂质纳米粒粒（LNP）嘅递送系统解锁遗传疾病嘅治疗方法，但系以选择性地敲除致病基因，并通过有针对性嘅插入来恢复必要嘅遗传功能。

在离体基因编辑细胞药物研发方面，Intellia专注于工程T细胞疗法，为佢们提供特定嘅增强属性，使佢们能够更有效地治疗肿瘤和免疫疾病。Intellia旨在通过更精确，有效和持耐嘅工程细胞疗法来提高治疗嘅安全性和功效性。

Intellia产品线 图源Intellia官网

基因赛道火热，各路大神加持

而家，基因赛道火热，各路嘅大神都持续加码。前有基因三巨头带头分别创办‌不止一家基因公司：

后有世界级药企拜耳大手笔投资20亿元，收购AskBio生物制药发展基因编辑领域项目。喺全球经济受疫情影响持续低迷下，华尔街“女版巴菲特”Catherine Wood更是持续加仓基因公司股票：

2021年，将Wood旗下管理机构持股情况合并来睇，佢哋至少拥有Compugen、Organovo Holdings、Intellia 这三家基因相关公司25%以上嘅股份。此外，佢哋还总共持有另外10家基因公司嘅20%以上嘅股份。

此外，好多发展成熟嘅大公司（如辉瑞、诺华、赛诺菲、药明等）都同基因编辑公司有合作在研项目或者是自己有基因编辑在研项目。基因编辑之所以拥有咁大嘅魅力，来源于佢那手中手术刀嘅强大功能，为原本绝望嘅遗传病患者、罕见病患者带去‌新曙光。

希望我哋能够在伦理嘅框架内去无限开发基因更多强大嘅功能，迎来下一个基因革命浪潮。